Abrysvo חיסון אקטיבי חדש נגד RSV לנשים בהריון המגן על ילדיהן

וירוס ה-RSV או בשמו המלא ,Respiratory Syncytial Virus ידוע כאחד מהגורמים העיקריים למחלות ילדות ולמעשה הוא הסיבה העיקרית שתינוקות מתאשפזים בבתי החולים. כמו כן הוא הגורם המרכזי לתמותה של תינוקות הצעירים מגיל 6 חודשים בעולם המתפתח. הוירוס גורם להתפרצויות שנתיות של מחלות בדרכי הנשימה בכל קבוצות הגיל. בדרך כלל עונת ה-RSV מתחילה בסתיו ומגיעה לשיא בחורף למרות שראו שינויים עונתיים עקב פנדמית ה-COVID19.

פרטים על המחלה

·        במרבית המקרים, מדובר במחלה ויראלית, המלווה בנזלת ושיעול וחולפת בדר"כ לאחר כשבוע.

·        בקרב פגים, תינוקות קטנים ואוכלוסיות בסיכון (לדוגמה ילדים עם מחלות ריאתיות כרוניות או חוסר במערכת החיסון), המחלה יכולה לגרום לתחלואה נשימתית קשה בעיקר בדרכי האוויר התחתונות המצריכה אשפוז בביה"ח.

·        בקרב תינוקות וילדים קטנים וירוס ה-RSV ככל הנראה הגורם העיקרי להתפתחות של דלקת ריאות וברונכיאוליטיס.

·        בארה"ב למשל יש כ-2000 מקרים של דלקת ריאות שנגרמות מ-RSV מתוך 100,000 תינוקות.

·        השיא של הופעת המחלה בדרכי הנשימה התחתונות מתרחשת לרוב כאשר התינוק בן חודשיים עד שלושה חודשים, כאמור בגיל זה הוא הכי פגיע ולמרות שבתקופה הזו יש נוגדנים אימהיים.

·        במחקר אירופאי רחב היקף שנעשה לאחרונה כ-50% ממקרי התאשפזות עקב מחלות דרכי נשימה בתינוקות הקטנים מגיל שנה היו עקב RSV. 60% מהם התרחשו אצל תינוקות הקטנים מגיל 3 חודשים.

·        ההערכות הן שבמדינות מתפתחות יותר מ-80% ממקרי המוות עקב RSV מתרחשים עוד לפני ביה"ח.

·        אצל מבוגרים, הערכות שבארה"ב ואירופה יש כ-3 עד 7% מהמבוגרים חולה במחלה כל שנה.

·        בארה"ב הוירוס אחראי על כ-177,000 אשפוזים ו-14,000 מקרי מוות באוכלוסייה מבוגרת.

o       18% מגיעים לאשפוז בטיפול נמרץ.

o       31% מקבלים המשך טיפול באשפוז ביתי.

o       26% מתים תוך שנה מרגע האשפוז.

·        ההדבקה בוירוס נגרמת באמצעות חשיפה להפרשות נשימתיות של אדם חולה והוירוס עצמו יכול להשאר על משטחים או צעצועים במשך שעות רבות וגם על פני ידינו. אצל מבוגרים ישנה תקופה של shedding של הוירוס ברמות גבוהות יותר ולתקופה ארוכה יותר אצל מבוגרים.

·        כמו כן יש ככל הנראה הערכת חסר של החולים במחלה מכיוון שאין חובת בדיקה במדינות רבות כמו שפעת.

·        תקופת הדגירה של הוירוס היא בין 2 ל-8 ימים, והחולה מדבק לכל אורך תקופת המחלה הנמשכת כ-3 ימים עד 8 ימים ואף יותר (בעיקר אצל מבוגרים כמו שצויין).

חיסון חדש נגד RSV המגן על ילודים

החודש, ה-FDA אישר חיסון חדש של חברת פייזר נגד וירוס ה-RSV הנקרא ABRYSVO.
אלו עיקרי תוצאות מחקר פאזה 3 שהיה רנדומלי, עם פלסבו וכפול סמיות, הנעשה במספר רב של מדינות על 3682 נשים מחוסנות לעומת 3675 נשים שקיבלו פלסבו:

·        החיסון יעיל במניעת מחלה קשה המצריכה אשפוז ב81.8% עד 90 ימים לאחר הלידה, ו-69.4% מ-90 יום עד 180 יום לאחר הלידה.

·        החיסון יעיל במניעת מחלה דרכי אוויר תחתונות המצריכות פניה לגורם רפואי ב-57.1% מהלידה עד גיל 90 ימים ולא נחשב הצלחה סטטיסטית לפי הקריטריונים שהוגדרו במחקר.

·        רוב מקבלות החיסון הגיבו בתופעות לוואי קלות עד בינוניות ולא היה הבדל משמעותי ממקבלות הפלסבו כגון כאב במקום החיסון, חום, חולשה.

·        תופעות הלוואי המשמעותיות ואף הקשות שדווחו בחודש הראשון לאחר החיסון היו זהות בין המחוסנות למקבלות הפלסבו.

·        תופעות לוואי קלות עד קשות לילודים שדווחו בחודש הראשון לאחר החיסון היו גם פה זהים בין הילודים שנולדו לקבוצת המחוסנת לילודים שנולדו לקבוצת הפלסבו ועל כן אין חשש לסכנה בטיחותית משמעותית מהחיסון.

לכן הוחלט שהחיסון יעיל ובטוח למניעת אשפוזים וסיבוכים לילודים עקב מחלת דרכי אוויר תחתונות שנגרמו מוירוס ה-RSV.

 

חשוב להדגיש שלא מדובר על החיסון הפסיבי שנותנים כל חודש לפגים בחודשי החורף, שמורכב רק מנוגדנים.

מידע מקיף על החיסון

למי הוא נועד?

החיסון למעשה נועד במקור לשתי אוכלוסיות:

·        האוכלוסייה הראשונה היא נשים הרות בשבועות 32-36 על מנות למנות מחלות בדרכי האוויר התחתונות אצל הילודים מגיל הלידה עד גיל 6 חודשים.

·        האוכלוסייה השנייה הם אינדיבידואלים בני 60 ומעלה.

טכנולוגית החיסון

החיסון משתמש בטכנולוגיה וותיקה מאוד עוד משנות ה-80 של חלבון רקומביננטי. החיסון ניתן במנה אחת דרך השריר, והוא מורכב למעשה מאנטיגן שמקורו מהחלבונים preF  של זן A ו-preF של זן B. אותו preF הוא תת יחידה של חלבון שגורמת לגוף שלנו להכיר את הוירוס ולייצר הגנה טובה של מערכת החיסון ובכך מגינה מפני הדבקה (גם אם חלקית) ובעיקר נגד סיבוכים של המחלה. שבשביל לשכפל אותו בכמויות רבות משתמשים בטכנולוגיה רקומביננטית. כשמדובר על חלבון רקומביננטי, מתכוונים לחלבון שמיוצר באופן מלאכותי בדרך כלל על ידי חיידקים שמשכפלים אותו בכמויות אדירות, בסוף התהליך החלבון עובר כמות גדולה של סינונים מיוחדים בשביל למצות רק את תת היחידה שיהיה אפשר להשתמש בה בחיסון.

המחקרים הקליניים

המחקרים הקליניים על נשים הריוניות וילדיהן

נעשו סה"כ 2 מחקרים גדולים על כמעט כ-4000 נשים הריוניות וילדיהן.

Study 1 (NCT04424316) התחיל ביוני 2020 והסתיים בנובמבר 2023. זהו מחקר פאזה 3, רנדומלי, כפול סמיות, במספר מרכזים עם פלסבו, והתבצע על 3682 נשים שקיבלו מנת אחת של החיסון מול 3675 שקיבלו פלסבו.

·        החיסון והפלסבו ניתנו לנשים הריוניות מגיל 49 ומטה בהריון ללא סיבוכים ועובר אחד.

·        נשים בהריון בסיכון לא נבדקו במחקר.

·        הפלסבו מורכב מהתמיסה של החיסון שבתוכה יש סוכרים, מים סטריליים ובאפרים אורגנים ששומרים על התמיסה ב-pH תקין באותה כמות שזהה לחיסון.

·        אצל כל הנשים ב-Study 1 עקבו אחרי תופעות מקומיות וסיסטמיות באמצעות יומנים אלקטרונים למשך 7 ימים לאחר החיסון, תופעות לוואי (adverse effects) למשך חודש.

·        סיבוכים מיילדותיים ותופעות לוואי חמורות היו במעקב למשך כל אורך המחקר.

·        ילודים שנולדו בשנה הראשונה של המחקר היו במעקב של 24 חודשים, וילדים שנולדו בשנה השנייה של המחקר היו במעקב של 12 חודשים במטרה לבדוק אחרי הבטיחות של החיסון.

o       אצל התינוקות המעקב של תופעות הלוואי הקלות היה מרגע הלידה עד חודש.

o       תופעות לוואי קשות אצל התינוקות היו במעקב לפחות שנה, ועד שנתיים אצל חצי מהתינוקות.

המחקר התבצע במדינות רבות: ארגנטינה, אוסטרליה, ברזיל, קנדה, צ'ילה, דנמרק, פינלנד, גמביה, יפן, קוריאה הדרומית, מקסיקו, הולנד, ניו זילנד, פיליפינים, דרום אפריקה, ספרד, טיוואן וארה"ב.

Study 2 (NCT04032093) היה מחקר פאזה 2 שלמרות שמו קדם למחקר Study 1. המחקר התחיל בשנת 2019 והסתיים בשנת 2021 והיה רנדומלי עם פלסבו וסמיות שבדק את הבטיחות של 2 מנות חיסון שניתנו לנשים בהריון. החיסון ניתן ל-115 נשים.

בשתי המחקרים לא היה הבדל משמעותי בפרופיל הבטיחותי ובדיווחים של תופעות הלוואי הקלות עד הקשות אצל קבוצת המחוסנות וקבוצת הפלסבו וכמו כן אצל ילדיהן של האימהות בשתי הקבוצות.

תופעות הלוואי ושיקולים קליניים

סיכום של הסכנות

בכל ההריונות יש סיכון למום מולד, אובדן או תוצאות קשות אחרות.

באוכלוסייה הכללית של ארה"ב סיכון הרקע המוערך:

·        למומים מולדים גדולים 2%-4%.

·        הסיכון להפלות הוא 15%-20%.

·        הסיכון למוות עוברי אחרי שבוע 20 הוא 0.6%.

ב-Study 1 נרשמו 7,358 נשים בהריון שחולקו אקראית 1:1 וקיבלו ABRYSVO או פלצבו.

·        במחקר לא הייתה עדת לעליה בסיכון למומים מולדים או מוות של העובר עקב החיסון.

ב-Study 2 נבדקו 115 נשים בהריון שקיבלו את חיסון ה-ABRYSVO ו-117 שקיבלו פלסבו.

·        במחקר זה זוהה מעט יותר לידות מוקדמות אצל הנשים המחוסנות.

בשתי המחקרים הקליניים הללו, הנתונים הזמינים אינם מספיקים כדי לקבוע או לשלול סיבתיות בין החיסון לבין לידה מוקדמת.

מחקר רעילות התפתחותית התבצע בארנבות נקבות שקיבלו פורמולות חיסון המכילה פי שניים מהאנטיגן של מנת אדם בודד של ABRYSVO לפני ובמהלך הריון. במחקר לא ראו עדויות לפגיעה בעובר או להישרדות, צמיחה או התפתחות לאחר הלידה.

תופעות לוואי של האם:

·        במחקר 1, 3682 נשים בהריון קיבלו את החיסון ו-3676 נשים קיבלו את הפלסבו.

·        תופעות לוואי מקומיות ומערכתיות התרחשו בשכיחות גבוהה יותר בקבוצת החיסון.

·        תופעות לוואי חמורות נצפו בנשים בהריון בשיעור גבוה יותר בקבוצת החיסון בהשוואה לקבוצת הפלסבו.

o       אקלמפסיה – 1.8% לעומת 1.4%.

o       יתר לחץ דם הריוני – 1.1% לעומת 1.0%.

·        החיסון לא נחקר בנשים בהריון מתחת לגיל 24 שבועות, ואלו שנמצאות בסיכון מוגבר ללידה מוקדמת.

תופעות לוואי של העובר/יילוד:

·        נבדקה אוכלוסיית של כ-3568 תינוקות שאימותיהם קיבלו את החיסון ו-3558 תינוקות שאימותיהם קיבלו פלסבו.

·        היו 10 (0.3%) מקרי מוות עובריים בקבוצת החיסון לעומת (0.2%) בקבוצת הפלסבו.

·        202 (5.7%) נולדו טרם עת בקבוצת המחוסנות לעומת 169 (4.7%) בקבוצת הפלסבו.

·        משקל לידה נמוך נצפה ב-5.1% בקבוצת המחוסנות לעומת 4.4% בקבוצת הפלסבו.

·        צהבת יילודים נצפתה ב-7.2% בקבוצת המחוסנות לעומת 6.7% בקבוצת הפלסבו.

·        לתמותה בתקופת היילוד בקרב תינוקות שנולדו לאימהות במחקר 1, היו 2 מקרים מוות בקבוצת המחוסנות ו-5 מקרי מוות בקבוצת הפלסבו.

·        בתמותה הכוללת, לאחר תקופת היילוד היו 5 מקרי מוות בקבוצת המחוסנות ו-12 מקרי מוות בקבוצת הפלסבו.

·        הנתונים הזמינים אינם מספיקים כדי לבסס או לשלול קשר סיבתי בין לידה מוקדמת לחיסון.

·        כדי למנוע את הסיכון הפוטנציאלי ללידה מוקדמת עם שימוש ב-ABRYSVO לפני שבוע 32, כדאי לתת את החיסון כפי שמצוין אצל נשים בהריון בשבועות 32 עד 36.

הנקה

אין מידע בנוגע האם מרכיב החיסון מופרש בהנקה.

חיסון לילדים

החיסון לא נבדק על ילדים/תינוקות ולא ידוע מהי היעילות והבטיחות שלו.

חיסון למבוגרים

החיסון מאושר ונבדק על אינדיבידואלים בני 60 ומעלה.

פרטים מלאים על תופעות הלוואי השונות לפי המחקרים

תגובות לוואי מקומיות שדווחו במחקרים 1 ו-2

·        רוב התגובות המקומיות והסיסטמיות אצל האימהות חלפו תוך 2-3 ימים.

·        תגובות מקומיות חמורות דווחו עבור 0.3% מהאימהות בקבוצת ABRYSVO ואף אחת מהן בקבוצת הפלסבו.

·        תגובות סיסטמיות חמורות שהתרחשו בתוך 7 ימים לאחר החיסון דווחו על ידי 2.3% מהאימהות בשתי הקבוצות (הפלסבו והחיסון).

תופעות לוואי בלתי רצויות במחקר 1

·        דווחו על 13.7% מהמחוסנות ו-13.1% בקבוצת הפלסבו.

·        תופעות לוואי בלתי רצויות בקרב המחוסנות ובקרב מקבלות הפלסבו היה בביקור של מעקב חודש אחד שכללו הפרעות של הריון, לידה ומצבים סביב הלידה.

o       דווחו על 7.0% אצל המחוסנות ו-6.2% אצל אלו שקיבלו פלסבו.

תופעות לוואי חמורות במחקר 1

 

·        במחקר 1 דווח על תופעות לוואי חמורות אצל כ-16.2% מהנשים מהחוסנות ו-15.2% מהנשים שקיבלו פלסבו.

·        כאשר המקרים שהתרחשו בחודש הראשון היו אצל כ-4.2% מהמחוסנות ו-3.7% מקבוצת הפלסבו.

·        רוב תופעות לוואי החמורות שדווחו (אצל המחוסנות ואצל קבוצת ההפלסבו) היו לאחר חודש וכללו בעיקר:

o       פריאקלמפסיה שהייתה אצל 1.8% מהמחוסנות ו-1.4% בקבוצת הפלסבו.

o       יתר לחץ דם הריוני שהיה אצל 1.1% מהמחוסנות ו-1% בקבוצת הפלסבו.

o       פקיעת קרומים לפני התחלת הלידה אצל 0.4% מהמחוסנות ו-0.4% בקבוצת הפלסבו.

o       פקיעת קרומים מוקדמת לפני שבוע 37 אצל 0.4% מהמחוסנות ו-0.3% בקבוצת הפלסבו.

o       יל"ד אצל 0.4% מהמחוסנות ו-0.3% בקבוצת הפלסבו.

o       מוות של היולדת בפחות מ-0.1% מהמקרים (מקרה אחד) וללא מקרי מוות בקבוצת הפלסבו. המקרה של היולדת מהמחוסנת היה עקב דימום לאחר לידה (PPH) שהיה ללא קשר לחיסון. PPH מתרחש אצל כ-1% עד 5% מהיולדות והינו מצב מסכן חיים.

o       מוות של העובר ברחם ב-0.3% מהמחוסנות (10 מקרים) ו-0.2% בקבוצת הפלסבו (8 מקרים).

לידות מוקדמות במחקרים 1 ו-2

נצפו חוסר איזון מספרי בלידות מוקדמות בקבוצת המחוסנות בהשוואה לקבוצת הפלסבו גם במחקרים 1 וגם במחקרים 2.

·        במחקר 2 היו לידות מוקדמות אצל 5.3% (6 מתוך 114) בקבוצת המחוסנות ו-2.6% (3 מתוך 116) בקבוצת הפלסבו.

·        במחקר 1 היו לידות מוקדמות אצל  5.7% (202 מתוך 3568) בקבוצת המחוסנות ו-4.7% (169 מתוך 3558) בקבוצת הפלסבו.

·        במחקר 1 בתת קבוצה של נשים שהתחסנו בשבועות 32 עד 36 היו 4.2% לידות מוקדמות (68 מתוך 1631) בקבוצת המחוסנות ו-3.7% (59 מתוך 1610) בקבוצת הפלסבו.

·        בילודים שנולדו טרם עת והתאשפזו או פנו לביה"ח עד 30 יום אחרי הלידה - 83 היו מקבוצת החיסון ו-80 מקבוצת הפלסבו

הכמות הקטנה והמידע שנאסף במקרים הנ"ל לא מספקת בשביל להבין האם יש קשר ישיר (קזואלי) בין החיסון לגרימת לידה מוקדמת.

תופעות שליליות בתינוקות

·        במחקר 1 תופעות שליליות בילודים מהלידה עד גיל חודש היו אצל 37.1% בקבוצת החיסון ו-34.5% בקבוצת הפלסבו.

·        משקל לידה נמוך היה אצל 5.1% מקבוצת החיסון ו-4.4% בקבוצת הפלסבו.

·        צהבת ילודים הייתה אצל 7.2% מקבוצת החיסון ו-6.7% בקבוצת הפלסבו.

המחקר הקליני על אינדיבידואלים מעל גיל 60

הבטיחות של החיסון לאינדיבידואלים בני 60 ומעלה התבצעה ב-Study 3 (NCT05035212) ובמחקר השתתפו 17215 משתתפים שקיבלו את החיסון ABRYSVO ו-17069 שקיבלו פלסבו עם אותה תמיסה שיש בחיסון שמכילה מים, באפרים וסוכרים.

זהו מחקר רב-מרכזי, כפול סמיות, עם פלסבו שהתרחש בארה"ב, ארגנטינה, יפן, הולנד, קנדה, דרום אפריקה ופינלנד. 51% גברים, 78% לבנים, 13% שחורים, 37% היספנים. הגיל הממוצע היה 67 (טווח של 59-97).

כל התופעות הלוקליות/סיסטמיות (לדוגמה כאבים באזור החיסון או חום וחולשה) נאספו לאורך 7 ימים אצל כ-7169 משתתפים (3630 מחוסנים ו-3539 פלסבו). כל המשתתפים במחקר הן בקבוצת המחוסנים ובקבוצת הפלסבו היו במעקב לתופעות לוואי לאורך חודש לאחר החיסון ותופעות לוואי קשות היו במעקב לאורך כל המחקר.

·        החיסון היה יעיל ב-66.7% נגד מחלת דרכי אוויר תחתונות עם 2 תסמינים או יותר.

·        החיסון היה יעל ב-85.7% נגד מחלת דרכי אוויר תחתונות עם 3 תסמינים או יותר.

·        החיסון היה יעיל ב-62.1% במניעת מחלת נשימה אקוטית.

·        מסך תופעות הלוואי קלות לאחר החיסון היה למשך 1-2 ימים.

·        תופעות לוואי משמעותיות יותר כחודש לאחר החיסון היו זהות בין שתי הקבוצות. 8.9% אצל המחוסנים ו-8.5% אצל הפלסבו.

·        ב-30 ימים לאחר החיסון, פרפור פרוזדורים (Atrial fibrillation) דווח אצל 10 מהמחוסנים ו-4 מהפלסבו כאשר מתוכם 4 מהחיסון ו-3 מהפלסבו היו פרפור פרוזדורים משמעותי. כרגע עקב הכמות הקטנה אין אפשרות להניח שיש קשר קזואלי בין פרפור פרוזדורים והחיסון.

·        תופעות לוואי חמורות היו זהות אצל המתחסנים וקבוצת הפלסבו – 2.3%.

o       מקרה אחד של גיליאן בארה בקבוצת החיסונים כ-7 ימים לאחר החיסון, סינדרום מילר פישר כ-8 לאחר החיסון ותגובה אלרגית כ-8 שעות לאחר החיסון. 

מקור נוסף למחקרים ולמידע על החיסון הגיע מה-Package insert של ה-FDA:

https://www.fda.gov/media/168889/download?attachment