סקירת חקר החיסונים לפני ואחרי שיווקם, שילוב חיסונים, ההבדל במינונים והשימוש בפלסבו

האם זה הגיוני שמעולם לא נעשו מחקרים עם פלסיבו על החיסונים הניתנים בשגרה לילדי מדינת ישראל? האם זה הגיוני שגופי הרגולציה הרבים, ארגוני הבריאות והרופאים ממליצים על חיסונים שמעולם לא נוסו על בני אדם או ילדים? האם זה הגיוני שכולנו שפני ניסיונות ובמיוחד ילדינו הרכים? האם זה הגיוני שנותנים כמות שרירותית בכל חיסון לילדים ולמבוגרים? והאם הגיוני שנותנים שילובים של חיסונים שמעולם לא נבדקו? בקצרה - לא, זה לא הגיוני.
אבל ברור לי שזו תשובה לא מספקת ולכן היכונו לסקירה ארוכה במיוחד.

תוכן עניינים:

מחקר הפוליו הגדול
שימוש בפלסבו בשביל בדיקת יעילות
המסע הארוך והסזיפי של המחקרים הקליניים
היסטוריה של חקר החיסונים וחוזקם של מחקרי העוקבה וחיסון ה-MMR/V
החיסון נגד רוטה
החיסון נגד צהבת B
האם המינון שניתן למבוגרים זהה לילדים?
האם בדקו את השילוב של חיסונים שונים?
איזה פלסבו נותנים? למה לא נותנים לכולם פלסבו סליין?

מחקר הפוליו הגדול:

בשביל להבין את מדע החיסונים ואיך מתבצעים המחקרים ולמה הם מתבצעים כפי שהם מתבצעים, צריך לחזור אחורה בזמן לפני שהיו לנו חוקי רגולציה ואתיקה מסודרים .

Jonas Salk על כתב העת TIME

לפני 65 שנים, בשנת 1954 בארה"ב, ביצעו את אחד המחקרים הקליניים הגדולים ביותר בעולם[1]. זהו המחקר על חיסון הפוליו של .Salk המחקר התבצע על כ-1.8 מיליון ילדים כאשר לחלק מהילדים ניתן חיסון נגד פוליו, חלקם קיבלו פלסבו עם תמיסת מלח וחלקם קיבלו כלום. זהו אחד מהמחקרים הידועים ביותר בהיסטוריה. אבל זה גם בין המחקרים הבעייתיים ביותר בהיבט האתי. היום ברור אין שום סיכוי שניסוי זה היה מאושר מהבחינה האתית. מדוע? בניסוי נתנו את החיסון ל-440,000 ילדים מכיתות ב'. קבוצת הביקורת הייתה משולבת מילדים בכיתות א' וג' ל-210,000 מהילדים ניתן פלסבו ול-1.2 מיליון מהילדים ניתן כלום (ועקבו אחריהם למשך כל המחקר). כלומר כמות עצומה של ילדים היו ללא הגנה מפני מחלה קשה. אף על פי כן, המחקר היה מוצלח מאוד! ראו שהחיסון יעיל מול שלושת הזנים, בטוח וללא תופעות לוואי משמעותיות.

נכתבו מאמרים רבים על המחקר הזה מרוב שהוא היה כל כך פורץ דרך אבל גם העבירו במשך השנים ביקורת על הניסוי [2]. רבים שאלו, איך אפשרו לכ-1.4 מיליון ילדים להיות חשופים למחלה כל כך קשה כמו מחלת הפוליו? האם ניסוי שבו ילדים כה רבים היו חשופים למחלה היה שווה את זה? חשוב לציין שמפתח החיסון Jonas Salk התעקש שכל ילד שהיה במחקר יקבל את החיסון, Salk היה כל כך בטוח ביעילות ובבטיחות החיסון (הוא הרי ניסה את החיסון על עצמו ומשפחתו, על עמיתיו במעבדה ועל משפחותיהם וילדיהם) אך האחראי על הניסוי הגדול Thomas Francis שהיה המנטור של Salk, התעקש על החשיבות של קבוצת ביקורת (Control group) עם פלסבו וקבוצת ביקורת שלא מקבלת זריקה כלשהי. Salk מעולם לא הגישה פטנט על החיסון וכאשר בראיון טלוויזיוני מפורסם שהתרחש בשנת 1955, שאל אותו המראיין Edward R. Murrow של מי הפטנט לחיסון. Salk ענה לו:

"Well, the people I would say. There is no patent. Could you patent the sun?"

שימוש בפלסבו בשביל בדיקת יעילות:

השימוש בפלסבו במחקרים התחיל בשלהי שנת 1931[3], כשהבינו שפלסבו (למשל כדור דמה שמכיל סוכר) משפיע על המקבלים באופן כזה או אחר. לכן משתמשים בפלסבו בעיקר במחקרים כאשר רוצים לוודא שהתרופה שנותנים אכן יעילה ומשפיעה על האדם ולא התגובה של האדם לקבלה של הכדור. כיום, השימוש בפלסבו במחקרים קליניים על תרופות וחיסונים נחשב כאבן בוחן (Gold standard).

האם אפקט הפלסבו יכול להתרחש בחיסונים? האם נתינה של חיסון שהוא חיסון דמה, יכולה לגרום לשינוי בזיכרון החיסוני של האדם ובכך להקנות לו זיכרון חיסוני נגד מחלה מסוימת שגופו מעולם לא פגש לפני כן? התשובה היא כנראה שלא! חשוב לזכור, התגובה לזיכרון חיסוני נגד פתוגן שמעולם לא פגשנו היא תגובה נרכשת שדורשת את החשיפה לפתוגן[4]. זו הסיבה לייחודיות של החיסונים בהקשר של בדיקת היעילות, אין צורך להסתמך על פלסבו בלבד כאשר בודקים יעילות וגם אין צורך לחכות ולראות האם אוכלוסייה מסוימת חולה במחלה או לא כמו שהיה במחקר של החיסון נגד פוליו שלSalk . החיסון למעשה גורם לתגובה של מערכת החיסון לזיהום המדומה, שלבסוף תגרום לשרשרת מורכבת של תגובות בין תאים שונים ומולקולות שונות במערכת החיסון. התוצאה הסופית היא זיכרון חיסוני נגד גורם המחלה[4]. יש בדיקות מעבדה מדויקות שמאפשרות לחוקרים לדעת מה היא רמת הנוגדנים בדם באופן כזה שמראה לנו האם האדם פיתח זיכרון חיסוני או לא (Seroconversion) וניתן להשתמש בהן כדי לקבוע את יעילות החיסון מלבד שאר הפרמטרים שבודקים במחקרי היעילות.

ומה עם פלסבו בהקשר של בטיחות? בהחלט יש לזה חשיבות, נגיע לזה.

המסע הארוך והסזיפי של המחקרים הקליניים:

לפני כן, נקפוץ טיפה קדימה בשנים להצהרת הלסינקי שפורסמה בשנת 1964 ושינתה את הצורה שבה אנו מבצעים ניסויים קליניים על בני אדם. הגרסה העדכנית של ההצהרה פורסמה בשנת 2013[5]. מאז אותה הצהרה, אין שום סיכוי שמחקר כמו המחקר של החיסון של Salk יבוצע.

היום רוב החיסונים שניתנים בשגרה הם חיסונים שכאשר פיתחו אותם, קבוצת הביקורת הייתה הקבוצה שקיבלה את החיסון הישן. זו תוצאה ישירה מאותה הצהרת הלסינקי. מאז אותה הצהרה גם גופי הרגולציה הרבים בעולם דורשים זאת. לאחרונה, ה WHO-עדכן באמצעות פאנל מומחים רחב את הנחיותיו בנוגע לפלסבו בחיסונים על בני אדם[6].

אז איך למעשה מתבצעים המחקרים הקליניים? ומה דורשים גופי הרגולציה? כאשר מדברים על פיתוח של החיסון, צריך תמיד לזכור שהזמן הממוצע של חיסון מרגע הפיתוח במעבדה עד שיווקו הוא כ-15 שנה והעלות הכוללת היא כמיליארד דולר[7]. לפני שמתחילים את המחקרים הקליניים, ישנם מחקרים פרה-קליניים. במחקרים אלו בודקים את ההשפעה In Vitro כלומר על שורות תאים, מיקרואורגניזמים וכדומה. לאחר מכן בודקים על בעלי-חיים (In Vivo). לרוב, זה השלב הכי ארוך בפיתוח החיסון, בשלב זה בודקים את היעילות והבטיחות של החיסון ומרכיביו[8]. לאחר שעוברים את השלב המפרך של מחקרים פרה קליניים, עוברים למחקרים הקליניים. במקומות רבים בעולם מחלקים את המחקרים הקליניים ל-3 חלקים. הדוגמה הכי ידועה היא הדוגמה של ה-FDA[9]. ה- FDAדורשים שלושה שלבים של מחקרים קליניים:

פאזה 1 – זהו השלב הראשוני ביותר שבו בודקים מספר נמוך של מתנדבים (לרוב כמה עשרות) ובהם החוקרים בודקים אחרי התופעות לוואי הכי שכיחות וידועות. זהו למעשה שלב הבטיחות והוא הכי קריטי. חיסון שאינו בטוח, לא יעבור לפאזה 2. כ-70% החיסונים עוברים את השלב הזה בהצלחה ועוברים לפאזה 2.

פאזה 2 - בשלב זה, מבצעים את המחקר על מאות של מתנדבים בכל ניסוי ועיקר מטרתו הוא לראות את היעילות של החיסון וגם יש התייחסות לבטיחות. לפעמים הניסוי מתחלק לכמה ניסויים ואז מגיעים לכמה אלפים של מתנדבים. דוגמה למחקר כזה ניתן לראות במחקר על DTaP (דיפתריה, טטנוס ושעלת א-צלולרית)[10]. במחקר בדקו את ההשפעה של האנטיגן, מה הם תופעות הלוואי המתועדות והשכיחות, ההשפעה של רכיב החיסון ללא האנטיגן, מה הן ההשלכות של מספר מנות חיסון מבחינת היעילות והבטיחות. אם התוצאות בפאזה 2 של היעילות והבטיחות הן תוצאות מתקבלות על הדעת מבחינת הרגולטור ממשיכים לפאזה 3. בסביבות 33% מהחיסונים עוברים את השלב הזה בהצלחה.

פאזה 3 - בשלב זה, למרות שהרבה חושבים שבודקים בעיקר את הבטיחות של החיסון, למעשה בודקים גם את היעילות וגם את הבטיחות של החיסון על אוכלוסייה גדולה. בודקים את החיסון על אלפים עד עשרות אלפים בני אדם, אוכלוסיות הטרוגניות כגון ילדים, זקנים, נשים בהריון, צעירים, פעוטות וילודים. בניסויים אלה בודקים את התופעות הלוואי למשך זמן ממוצע של כחודש. לרוב, התופעות הנצפות הן התופעות השכיחות של נפיחות באזור ההזרקה, חום, אי שקט וכדומה. חשוב להדגיש, שלב 3 הוא השלב שבו מבצעים מחקר מסוג RCT (Randomized controlled trial) כלומר מחקר רנדומלי מבוקר שהוא לרוב כפול סמיות. המשמעות של כפול סמיות היא שלא אנשי המקצוע יודעים מה הם נותנים ולא המתנדבים יודעים מה הם מקבלים. הכפילות בסמיות חשובה בשביל למנוע הטיה של המחקר. בשלב זה משתמשים בפלסבו רק במקרים בהם בודקים חיסון חדש לגמרי כאשר אין שום חיסון נגד אותה מחלה. במקרים בהם יש אכן חיסון יעיל נגד המחלה, משתמשים בו. כמעט בלתי אפשרי שוועדות האתיות יאשרו ניסוי עם פלסבו כאשר יש חיסון ידוע שיעיל נגד מחלה ספציפית. נכון לשנת 2007 עד 2010 כ-50% מהתרופות והחיסונים שמגיעים לפאזה 3 נכשלים או לא עוברים את הרגולציה של ה-FDA[11].

כפי שניתן להבין, זהו עסק כלכלי מאוד יקר לחברת התרופות, אין שום הגיון לעשות ניסויים קליניים על תרופות או חיסונים שלא עובדים או עושים נזק.

מקור: brightfocus

עכשיו אחרי שחיסון מסוים עבר את כל השלבים, ואחרי שהוציאו כמויות אדירות של כסף, מגיעים לשיווק ולפאזה 4 שנקרא גם Postmarketing surveillance. בשלב זה, עוקבים אחרי תופעות לוואי נדירות. אלו מחקרי עוקבה שלרוב מתרחשים על ידי גופים רגולטורים, גופים עצמאיים וגם על ידי חברת התרופות. דוגמה טובה ועדכנית למחקר כזה הוא הסיפור של חיסון הדנגה שהראה תוצאות מעולות בפאזה 3. המחקר היה מחקר מסוג RCT כפול סמיות עם פלסבו סליין[12]. במחקר עשו השוואה בין 6851 ילדים שקיבלו את החיסון מול 3424 ילדים שקיבלו פלסבו. רק במחקרי העוקבה מצאו שהחיסון לא יעיל כמו שחשבו ויש לו תופעות לוואי קשות למי שמעולם לא נדבק בעבר בדנגה[13]. מקרה נוסף שחשוב להזכיר הוא החיסון נגד רוטה וירוס הראשון שיצא בשנת 1999 מהתפוצה[14] לאחר שהושק בשנת 1998. רק במחקרי העוקבה של ה-CDC שנעשו לאורך כל זמן שיווק ראו שיש לחיסון סיכון גבוה להתפשלות מעי ביחס של מקרה אחד ל-12,000 מחוסנים מה שלא ראו במחקרים הקליניים. החיסון הופסק להיות משווק במהרה ופיתחו חיסון חדש ובטוח יותר (שעוד נדבר עליו בהמשך). לכן, צריך להבין שכמובן מחקרי פאזה 3 הם חשובים וקריטיים, אבל אנחנו נדע באמת מה הן תופעות הלוואי הנדירות ומה הפרופיל הבטיחותי המדויק ביותר רק במחקרי עוקבה נרחבים על אוכלוסיות מגוונות.

היסטוריה של חקר החיסונים וחוזקם של מחקרי העוקבה וחיסון ה-MMR/V:

כפי שכבר ציינתי, כאשר החוקרים רוצים לעשות ניסויים על בני אדם, החוקרים לא רוצים לגרום להם להיות חשופים למחלות ולכן משתמשים בחיסונים ותיקים יותר. איך זה בדיוק קורה? אביא לדוגמה את חיסון ה-MMR/V. החיסון לחצבת, חזרת, אדמת ואבעבועות רוח. עד כה, ניתנו קרוב למיליארד מנות של MMR/V ברחבי העולם ונעשו מחקרי עוקבה על מיליונים של ילדים. ספציפית על MMRII של חברת Merck נאסף מידע על 575 מיליון מנות משנת 1978 עד שנת 2010 עם ממוצע של כ-30.5 תופעות לוואי ל-1,000,000 מיליון מנות[15]. נתון זה הוא ייחודי לחיסונים. קרי, היכולת לאסוף מידע עצום על כמות אוכלוסייה כל כך נרחבת. מעט מאוד תרופות בעולם מאפשרות את היכולת לאסוף מידע כל כך נרחב לאורך כל כך הרבה זמן. נתון זה מאפשר לנו לדעת מידע מעמיק יותר באופן גורף מכל מחקר קליני שנעשה אי פעם. כמו כן, נעשו מחקרים רבים במשך השנים על החיסונים ועל תופעות הלוואי הנדירות ביותר של אותם חיסונים.

לדוגמה, מחקר[16] שנעשה על ילדים בגילאי 12 עד 23 חודשים, משנת 2000 עד 2012. החוקרים בחנו 123,200 מנות של MMR ו-584,987 מנות של MMRV ובדקו מה הם התופעות הלוואי והאם MMR/V עם יותר תופעות לוואי מ-MMR. מה החוקרים מצאו? לא מצאו שום דבר חדש שלא ידעו מקודם. החיסונים בטוחים, יש תופעות לוואי ידועות שהן שכיחות כגון חום ותופעות לוואי נדירות כגון ITP. יש גם את מחקר המטא אנליזה של[17]Cochrane שאיגד מחקרים רבים שנעשו על החיסון שבהם היו 14.7 מיליון ילדים סה"כ ומצא תוצאות מאוד דומות. אין קשר לאוטיזם, אין קשר למחלות כרוניות ועוד הרבה מחלות אחרות שניסו לקשר ל-MMR. מחקר חשוב מאוד שנעשה בדנמרק[18] על כחצי מיליון ילדים והשווה בין מחוסנים ל-MMR ללא מחוסנים ל-MMR מצא שאין קשר בין אוטיזם לחיסון. מחקר נוסף[19] בדק 95,727 ילדים והשווה בין אחים לילדים אוטיסטים (שנמצאים בסיכון גבוה יותר לאוטיזם) שקיבלו חיסון MMR לעומת אחים לילדים אוטיסטים שלא קיבלו את החיסון ואצל שניהם נמצא סיכון שווה, משמע החיסון לא קשור לכך. מחקר ניו-זילנדי[20] עצום שבדק 1.2 מיליון ילדים ומצא שאין קשר בין חיסונים לאוטיזם, אין קשר בין MMR לאוטיזם, אין קשר בין תירמוסל לאוטיזם ואין קשר בין חשיפה לכספית לאוטיזם.

למרות שהיום אנו יודעים בדיוק מה הם תופעות הלוואי לכל חיסון וחיסון ברמה שמעולם לא היינו יכולים להגיע אליה באמצעות מחקרים קליניים והגענו למידע הזה באמצעות מחקרי עוקבה, עדיין חשוב להכיר את ההיסטוריה של פיתוח החיסונים ואיך בדקו אותם במשך השנים. וכן, החיסונים אכן נחקרו גם על ילדים ותינוקות.

כאמור יש חברות שונות שמייצרות את החיסון ל-MMRV. אחד מהחיסונים שניתנים בארץ הוא למשל ה-ProQuad אבל מכיוון שזה חיסון חדיש, נעשה השוואה מול חיסונים ישנים יותר. החיסון נבדק במחקר זה על כ-5833 ילדים בגילאי 12 חודשים עד 23 חודשים ועל 399 ילדים בגילאי 4-6 ב-5 מחקרים קליניים[21]. במחקרים הנ"ל, עשו השוואה בין ProQuad לחיסון הישן יותר הנקרא MMRII (חיסון לחצבת, אדמת וחזרת) או VARIVAX (חיסון יחיד לאבעבועות רוח). כמובן שהמחקר של ProQuad הוא לא היחיד ונעשו מחקרים רבים על ההבדל בין MMR ל-MMRV. אחד המחקרים הראשונים שבהם השוו בין החיסון המרובע למשולש הוא מחקר[22] משנת 1989 שבו נתנו לילדים MMR ביחד עם פלסבו לאבעבועות רוח. הפלסבו היה מורכב ממייצבים בלבד שהם שווי ערך כמו לסליין. זה לא משנה אם זה מייצב כגון סוכרים כמו סוכרוז, חומצות אמינו, באפרים (שמטרתם לשמור על ה-pH של התמיסה) וסליין או רק סליין, שניהם אינם משפיעים באותה מידה. למרות זאת, החיסון כמו שאר החיסונים בשוק יכול לגורם לאלרגיה קשה - אנאפילקסיס. בארצות הברית מקרי האנאפילקסיס בהקשר לכלל החיסונים הניתנים הוא 0.65 מקרים ל-1,000,000 מנות[24,23]. לא היו מקרי מוות בכל אירועי האנאפילקסיס וכולם טופלו במרפאות שבהם ניתנו החיסונים. חשוב גם לדעת, שכל אחד ואחד מהמרכיבים שנמצאים בחיסון אינם מרכיבים טוקסיים (למרות שבמינונים מאוד גבוהים ולא מאושרים הכל יכול להיות טוקסי) והם מאושרים לשימוש בחיסונים ולכל חומר יש רגולציה מוגדרת[25]. נחזור למחקר. משפט חשוב שהחוקרים כתבו במחקר הוא - שהפלסבו היה זהה במראה שלו לחיסון. זהו נתון קריטי להצלחה של המחקר ובכך למנוע הטיה של התוצאות (אפרט על כך בהמשך).אבל מה עם MMR? אילו מחקרים נעשו בנוגע אליו? אילו מחקרים קליניים? נעשו המון, באמת המון.

ידיעה משנת 1962 מהעיתון דבר
על הניסויים הראשונים שנעשו
על החיסון חי מוחלש לחצבת
מקור: ארכיון הספריה הלאומית

אחד המחקרים הראשוניים ביותר שנעשו, היה על ילדים. המחקר התבצע בארה"ב בראשות אחד מהחוקרים החשובים ביותר בחקר החיסונים הנקרא Maurice Hilleman המחקר התפרסם בשנת 1962 ובדק לראשונה את היעילות והבטיחות של חיסון חי מוחלש נגד חצבת על ילדים[26]. עכשיו נשאלת השאלה, האם המחקר של Hilleman היה עם פלסבו? הוא לא היה. הם לא יכלו לתת פלסבו כי היה חיסון מומת ישן יותר (שהסתבר שלא היה כזה יעיל, אך זה היה עדיף מכלום). הם לא יכלו לחזור למה שהיה במחקר הפוליו הגדול של Salk. את החיסון המומת הם נתנו לקבוצת הביקורת.

אבל האם חיסוני ה-MMR מעולם לא נחקרו מול תמיסת פלסבו? ממש לא! הם בהחלט נבחנו מול פלסבו. היו המון צוותי מחקר ברחבי העולם שהם לאו דווקא מארצות הברית שוועדות האתיקה אישרו להם לעשות ניסויים עם פלסבו. למשל, אחד מהמחקרים הידועים הוא מחקר התאומים[27] שבדק 581 זוגות תאומים מגילאי 14 חודשים עד 6 שנים כאשר תאום אחד קיבל חיסון ותאום שני קיבל פלסבו ולאחר 3 שבועות הם התחלפו. תאום שקיבל את הפלסבו קיבל את החיסון ותאום שקיבל את החיסון, קיבל פלסבו. לאורך כל התקופה החוקרים עקבו אחרי תופעות הלוואי השונות. חשוב גם להדגיש שהפלסבו היה מורכב מתמיסה זהה לרכיב החיסון אך ללא האנטיגנים. המחקר הראה שהתופעות לוואי שחשבו שהן קשורות ל-MMR, אינן שכיחות כמו שבהתחלה חשבו.

מחקר נוסף שהתבצע ביפן[28] הראה שתגובות הלוואי הנצפות היו פריחה אצל 3.66% מהמתחסנים וחום אצל 6% מהמתחסנים.

מחקר אחר שגם היה מהראשונים שנעשו על החיסון המשולב[29] בדק 384 ילדים מגיל 7 חודשים עד 7 שנים כאשר 87 אחאים (siblings) של אותם ילדים היו קבוצת הביקורת (הם לא קיבלו שום חיסון). תופעות הלוואי היו מועטות, לתקופה קצרה ולא היה שוני סטטיסטי בין האחאים למתחסנים.

מחקר[30] אחר שנעשה על 1,481 ילדים בגילאים מתחת לגיל שנה עד גיל 8 קיבלו פלסבו מול החיסון. תופעות הלוואי לא היו משמעותיות מלבד נזלת שהייתה גבוהה אצל קבוצת הפלסבו 28.8% לעומת 17.1% בקבוצת החיסון. הייתה פריחה קלה אצל 8.9% בקבוצת החיסון לעומת 4.4% בקבוצת הפלסבו. כל שאר תופעות הלוואי היו סביב 0.5%-2% והיו כמעט זהות בין קבוצת הפלסבו לקבוצת החיסון (הפרשים ממוצעים של 0.5% בין חיסון לפלסבו).

מחקר[31] אחר על 1456 ילדים הראה תוצאות דומות כאשר בדקו חיסון אחר משולב עם זן אחר לאדמת כאשר עיקר תופעות הלוואי היה חום אצל 1.46% מהילדים 5-12 יום לאחר החיסון, לאחר מכן הייתה ירידה הנמוכה מ-1%.

מחקר ביפן[32] שנעשה על ילדים הראה שמתוך 218 ילדים סרונגטיבים לכל הוירוסים (במחקר בדקו סך הכל 1061 ילדים אבל חלקם כבר נדבקו בחלק מהוירוסים) 11.1% פיתחו חום גבוה מ-37.5 כ-5 עד 14 יום לאחר החיסון. מחקר קליני שהיה מהראשונים שבדק את החיסונים המשולבים באירופה, נעשה בפינלנד על 174 ילדים בגילאים 14 עד 24 חודשים על זן שונה של החיסון הראה שהחיסון יעיל ובטוח[33].

מחקר קליני[34] אחר שנעשה על זן נוסף על 1,369 ילדים בגילאים 8 חודשים עד 18 שנים הראה שהחיסון יעיל, בטוח עם מעט תופעות לוואי - רק אצל 1.3% היה חום גבוה מאוד. אלו רק חלק מהמחקרים שנעשו. כמובן שנעשו עוד מחקרים רבים מספור. יש מחקרים רבים שנעשו על החיסונים הבודדים או חיסונים משולבים עם רק 2 רכיבי חיסון ולא 3. אך כפי שניתן להבין, זהו חיסון שנחקר ללא הרף ונעשה על כמות גדולה של ילדים במשך השנים וכמובן חשוב להזכיר את הכמות האדירה של מחקרי עוקבה שעסקו בחיסון.

החיסון נגד רוטה:

כמובן שחיסון ה-MMR/V הוא לא החיסון היחיד עם היסטוריה ענפה. ניקח לדוגמה חיסון חדש יותר. החיסון נגד רוטה וירוס הניתן בטיפות דרך הפה:

המחקר הקליני[35] הראשון של החיסון נגד רוטה, התבצע בשנת 1982 בפינלנד על סטודנטים לרפואה, סיעוד ומספר ילדים קטנים. החיסון Rotateq שניתן בארץ שווק למעשה רק בשנת 2006, 24 שנים לאחר תחילת המחקרים הקליניים. נעשו מחקרים רבים על רכיבי החיסון השונים. מחקר שנעשה בפינלנד על 1946 תינוקות שהראה שהחיסון בטוח ביותר. הפלסבו במחקר זה היה מורכב ממייצבים בלבד ללא חומרים פעילים או אימונוגנים. מחקרי פאזה I ופאזה II של Rotateq התבצעו בארה"ב משנת 1993 עד שנת 1994 על תינוקות בגילאים 2 חודשים, 4 חודשים ו-6 חודשים[36]. סה"כ נבדקו 73,086 תינוקות ב-4 מחקרי פאזה 3 מבוקרים עם פלסבו והם התבצעו ב-12 מדינות על פני 4 יבשות.

אחד מהמחקרים הגדולים על החיסון לרוטה וירוס[37] נעשה על תינוקות בגילאים 6 עד 12 שבועות והתרחש משנת 2001 עד 2004. המחקר היה רנדומלי מבוקר, כפול סמיות. במחקר בדקו 34,035 תינוקות שקיבלו את החיסון לעומת 34,003 קבוצת הפלסבו ועקבו אחרי כלל הילדים למשך 42 יום. חשוב להדגיש שהפלסבו הורכב ממרכיבי החיסון ללא האנטיגנים והיה זהה בטעמו לחיסון המקורי (החיסון מתוק) זהו פרט חשוב שמטרתו למנוע הטיות במחקר. במחקר זה ראו שתופעות הלוואי היו ביחס זהה בין קבוצת החיסון לפלסבו. בנוסף, ראו שאין הבדל במקרי התפשלות המעי בין קבוצת הביקורת למתחסנים. 12 מקרים אצל מי שקיבל חיסון ו-15 מקרים אצל מי שקיבל פלסבו.

חשוב להבין שהתפשלות המעי, מתרחשת באופן יחסית שכיח אצל תינוקות בישראל[38]. הנתונים לפני כניסת החיסון משנת 1992 עד 2009 (החיסון נכנס רשמית בשנת 2010) הם: אצל ילדים בני5 ומטה 36.1 מקרים ל-100,000 ילדים באוכלוסייה היהודית ו-23.2 ל-100,000 ילדים באוכלוסייה הערבית. אצל ילדים מתחת לגיל 12 היחסים הם 128.1 מקרים ל-100,000 ילדים באוכלוסייה היהודית ל-80.1 מקרים ל-100,000 ילדים אצל האוכלוסייה הערבית. הסיכון הגבוה ביותר להתפשלות מעי הוא בין הגילאים 3 חודשים עד 5 חודשים. ביפן שהיא אחת מהאוכלוסיות עם מקרי התפשלות המעי הגבוהים ביותר, הסטטיסטיקה היא בסביבות 190-180 מקרים ל-100,000 תינוקות[39]. האם החיסון גורם למקרים של התפשלות מעי? כן, אבל אלו מקרים נדירים ביותר! יתרה מכך, מחקר עדכני שפורסם בשנת 2018 בכתב העת הידוע ביותר בעולם הנקרא The New England Journal of Medicine, הראה שאין סכנה מוגברת להתפשלות מעי עקב החיסון לרוטה וירוס[40]. המחקר בדק מקרי התפשלות מעי וההקשר לחיסון ב-7 מדינות שונות באפריקה משנת 2012 עד 2016. מחקר[41] ישן יותר שנעשה בארה"ב שגם התפרסם באותו כתב עת, והתבצע בין השנים 2004 עד 2011 לאחר כניסת החיסון, ועקב אחרי 1,277,556 מנות של Rotateq ו-103,098 מנות של Rotarix הראה שהחיסון ככל הנראה גורם להתפשלות מעי אצל 1.5 ל-100,000 מתחסנים.

חשוב להדגיש שבארה"ב יש ממוצע של כ-2500 התפשלות מעי מדי שנה ללא קשר לחיסון והחיסון גורם להוספה של כמקרה אחד נוסף מדי שנה. נדיר ביותר! במיוחד שהשכיחות להתפשלות מעי עקב המחלה גבוהה יותר אצל החולים מאשר המחוסנים בכמה סדרי גודל. במחקר[42] בפולין מצאו שאצל ילדים עם רוטה וירוס, הסיכוי להתפשלות מעי הוא 1.8%. אז זהו מחקר יחסית קטן ולכן אפשר להסתכל על מחקר אוכלוסייה רחב היקף ביפן[43] שבדק את מחקרי התפשלות המעי בין השנים 1978 עד 2002 בבית חולים אחד. הסיכון להתפשלות מעי באותו באותו מחקר הראה סיכון של כ-0.2%, עדין גבוה בסדרי גודל מהחיסון ועוד באזור עם יחסית מעט מקרי התפשלות מעי. כאמור הסיכון מהחיסון לכל היותר הוא 0.0015%. כפי שניתן לראות, רק בזכות מחקרי עוקבה כמו המחקר האמריקאי, אפשר היה לעלות על הנתונים שמראים לנו על ההקשר הנדיר מאוד בין החיסון להתפשלות מעי, זו הסיבה למה מחקרי העוקבה על מיליוני ילדים תמיד יהיו עדיפים על מחקרים קליניים רחבי היקף.

החיסון נגד צהבת B:

אציג כדוגמה אחרונה את החיסון נגד צהבת B וגם אזכיר את מלחי האלומיניום.
אחד מהחיסונים שניתנים בארצנו הוא Energix-B. זהו חיסון מאוד ותיק שניתן היום בארץ. אך לפני שאדבר עליו, צריך להתחיל לדבר על החיסון הראשון נגד צהבת B. חיסון זה, היה חיסון המבוסס פלסמה של בני אדם שפותח על ידי צוות בראשות Maurice Hilleman, כן אותו חוקר ידוע מחיסון ה-MMR. חיסון הפלסמה עבר אישור בשנת 1981 והיה בשימוש עד שנת 1986. החיסון השתמש בחלקי וירוס שהגיעו מפלסמה של נשאי הוירוס, את הוירוס הרגו בעזרת פפסין, אוריה ופורמילדהיד. החיסון היה בטוח בניסויים קלינים על חיות ולכן התחילו לנסות אותו על בני אדם. אף על פי כן, מאוד פחדו מהרעיון שהחיסון מבוסס על פלסמה של חולים פעילים למרות שהשתמשו בשיטות שחיסלו את הוירוס באופן ודאי במספר דרכים. למרות זאת, לפני שהתחילו ניסויים עם מתנדבים, Hilleman ושאר המדענים ניסו אותו על עצמם. הם ראו שאין תגובה קשה או תופעות לוואי והמשיכו עם הניסויים הקליניים שנעשו במספר מוקדים.

Maurice Hilleman בודק על עצמו את חיסון הפלסמה החדש שפיתח נגד צהבת B עוד לפני שהתחילו המחקרים הקליניים.

אחד מהמחקרים המדוברים התפרסם בכתב עת מאוד ידוע[44]. המחקר בוצע על 1083 נסיינים ונמצא בטוח ויעיל. היו עוד מספר מחקרים אבל זה אחד הראשונים.במחקר זה השתמשו ב-Alum בלבד כפלסבו. את ה-Alum עוד הכירו וידעו מהם ההשלכות שלו עקב ניסויים שנעשו בתחילת המאה בחיסוני הטטנוס הראשונים והתבצעו על חיילים בצבא ארה"ב. מרכיב זה ניתן במשך עשרות שנים (החיסונים הראשונים שניתנו עם Alum ניתנו בשנות ה-20) ולכן ידעו שחומר זה בטוח ולא גורם לתופעות לוואי שיכולת למסך תופעות לוואי אמתיות. כמובן אהיה חייב לציין שנעשו מחקרים שונים על אדג'וונט האלומיניום ויש ספרות עבה על הנושא. דוגמה לאחד מהמחקרים שנעשו על הנושא הוא מחקר[45] מאוד ידוע של מכון Cochrane שסקר את כל המחקרים שבהם ניתן DTP (טטנוס/דיפתריה/שעלת) עם אדג'וונט של מלחי אלומיניום ומה הם התופעות הלוואי שיכולות להיווצר בהשוואה לחיסונים דומים ללא אדג'וונט של מלחי אלומיניום.

החוקרים סיכמו את המחקר כך:

"We found no evidence that aluminium salts in vaccines cause any serious or long-lasting adverse events. Despite a lack of good-quality evidence we do not recommend that any further research on this topic is undertaken."

למתבונן מהצד, החלק השני של הפסקה יראה מוזר. אבל כאשר בודקים את המחקר ולא קוראים רק את האבסטרקט, ניתן לראות על מה הם מתבססים כפי שמוצג בפסקה המסכמת של המחקר:

"Careful assessment of hundreds of thousands of doses of whole-cell and acellular pertussis vaccines and hepatitis B vaccines (most of which contained aluminium adjuvants) derived from large population trials and cohort studies has shown no evidence of serious or long-term effects. We doubt whether there is sufficient evidence to support further research on the topic or a potentially far-reaching decision such as the replacement of aluminium salts in vaccines."

במחקר שהם ביצעו הם ראו את הכמות הגדולה של המחקרים הקליניים שנעשו ביחד עם המעקב שנעשה במחקרי עוקבה על מאות אלפי מנות של DTP, DTaP וחיסון נגד צהבת B שהראו שאין תופעות לוואי קשות או ארוכות טווח. לכן, הנתונים שהם ניתחו איפשרו להם להסיק שמלחי האלומיניום בטוחים ואין צורך במחקרים נוספים בנושא למרות שהיו מחקרים לא איכותיים מספיק לפי אמות המידה של קוקריין.

נחזור לצהבת B. למרות שחיסון הפלסמה היה יעיל ובטוח, Hilleman ועמיתיו הגיעו להבנה שאפשר להשתמש בשמרים שהוחדר להם מקטע ספציפי שאחראי על יצירת האנטיגנים של הוירוס. דבר המנע את הצורך בשימוש בוירוס מומת שמקורו מפלסמה של נשא. נתון שחשבו שהוא יותר קל לעיכול מהבחינה הזאת שאנשים לא היו צריכים לפחד שהם מקבלים "מנת דם". על כן, החיסון נקרא חיסון רקומביננטי (על שם השימוש בטכניקה). גם אותו ניסו תחילה על חיות, לאחר מכן על בני אדם, המחקרים הקליניים היו גדולים מאוד עם כמות מאוד גדולה של נבדקים.

חיסון Energix-B הוא חיסון רקומביננטי. ניקח לדוגמה את המחקרים שעשו על Energix-B שבפותח ב-GSK. על חיסון זה נעשו סך הכל 97 מחקרים קלינים[46] על 12,699 בני אדם. ילדים, מבוגרים, תינוקות, אנשים בסיכון, אנשים עם מחלות קליניות וכו'. הקבוצה הכי גדולה שנחקרה הייתה הקבוצה של ילדים, כ-2000 נחקרים. אחריהם היו תינוקות/ילודים כ-1000 במספר. הקבוצה היחידה שלא נחקרה היו נשים בהריון. מכיוון שהיה קיים חיסון פלסמה לפני כן, קבוצת הביקורת מבחינה האתית הייתה קבוצה שקיבלה את חיסון הפלסמה. לא יכלו לאשר ניסוי כזה אחרת מבחינה האתית. מכיוון שלא רצו למנוע הגנה. כאמור חיסון הפלסמה הוא חיסון מוכר וידוע, ידעו שהוא בטוח ללא תופעות לוואי קשות. הניסויים היו מוצלחים מאוד! בכל המחקרים ראו שתופעות הלוואי מאוד מינוריות שלא שונות מחיסון הפלסמה, לא היו תופעות לוואי קשות, פחות מ-10 אחוז מהילדים והתינוקות הראו תופעת לוואי קלה המצופה (כגון חום, או כאב מקומי באזור ההזרקה) החוקרים פחדו מתגובה אלרגית מחלקיקים זעירים שיכול להיות שנשארו למרות הסינון שמקורם מהשמרים, אך לא היה אפילו מקרה אחד של אלרגיה כזו. כאמור היום החיסונים מיוצרים בתהליכים מתקדמים יותר ומסוננים ברמה כזאת שלא נשאר שום חלקיק זר של השמרים.

מאז, החיסון נבדק רבות במחקרים רבים אחרי הפצה, נתנו מאות מיליונים של מנות בכל העולם. היום ידוע בדיוק מה הם תופעות הלוואי. מחקרים ארוכי טווח לא מצאו קשר בין תופעות לוואי קשות (Adverse events) לחיסון[47], לא נמצא קשר בין החיסון לטרשת נפוצה או למחלות ניורולוגיות של דה מיאלנציה[48], מחקרים אפידמיולוגים שנעשו[49,50] לא מצאו קשר בין סינדרום העייפות הכרונית, לא מצאו קשר בין דלקת פרקית שגרונית, לא מצאו קשר בין מחלות אוטואימוניות, לא מצאו קשר בין אסתמה, לא מצאו קשר בין מקרים של מוות בעריסה (Sudden infant death syndrome) לא מצאו קשר בין סכרת לחיסון.
כפי שניתן להבין, זהו חיסון באמת בטוח וחשוב ואף היה פורץ דרך בזמנו בגלל השימוש בשמרים.

לסיכום, ישנה היסטוריה עשירה לחיסונים עם מחקרים רבים מספור.
חשוב לזכור, שרק חלק מהמחקרים הוזכרו על מנת לתת לכם דוגמית על נושא כל כך רחב ומורכב.
מה שבטוח, החיסונים נבדקו על ילדים במחקרים רבים.

האם המינון שניתן למבוגרים זהה לילדים?

התשובה הפשוטה היא - החיסון לא עובד כמו תרופה. כאשר נותנים תרופה, היא מופצת באמצעות מחזור הדם לאיברי המטרה השונים. הזרקה של החיסון לשריר, גורמת לתגובה מקומית של מערכת החיסון, כאשר מערכת החיסון מזהה את אנטיגנים הזרים, תאים של מערכת החיסון מגיעים בהמוניהם ומתחילה שרשרת תגובות מאוד מתוחכמת שגורמת ליצירה של זיכרון חיסוני, זיכרון חיסוני מורכב מתאים שונים שמטרתם לעצור את הפולש בפעם הבאה שיפלוש לגוף.

למעשה, בחיסון אנו רוצים להציג למערכת החיסון את הכמות הנמוכה ככל שניתן של אנטיגנים שתגרום לתגובה חיסונית מספקת שבסופה יהיה זיכרון חיסוני. למרות זאת, אכן יש חיסונים שונים למבוגרים ולילדים. אצל מבוגרים מערכת החיסון לרוב נחלשת ולכן צריך כמות גבוהה יותר של אנטיגנים. למשל חיסון נגד שלבקת חוגרת שמיועד לבני 50+ עם פי 14 יותר וירוסים בחיסון מאשר בחיסון נגד אבעבועות רוח לילדים (שלבקת חוגרת נגרמת מאותו וירוס שגורם לאבעבועות רוח)[51]. דוגמה נוספת ואף הפוכה היא הדוגמה של חיסון ה-DTaP (טטנוס, דיפתריה, שעלת אל-תאי), חיסון זה ניתן לתינוקות על מנת להכיר למערכת החיסון את האנטיגנים. חיסון ה-dTap לעומת זאת, ניתן במנות דחף במינון מוקטן על מנת לעורר מחדש את מערכת החיסון בשביל לייצר עוד נוגדנים ותאים של מערכת החיסון נגד הפתוגנים ובכך להאריך את החסינות. עוד דוגמה למשל הוא חיסון Energix-B שהזכרתי מקודם. המינון לילדים הוא 0.5 מ"ל עם כמות אנטיגנים של 10 מיקרוגרם ו-0.25 מ"ג של אלומיניום הידרוקסיד. אצל מבוגר המינון הוא 1 מ"ל עם 20 מיקרוגרם של אנטיגנים ו-0.5 מ"ג של אלומיניום הידרוקסיד[52].
חשוב להזכיר, ההבנה של מהו המינון המתאים, היעיל והבטוח נקבע עוד במחקרים הקליניים והפרה-קליניים.

האם בדקו את השילוב של חיסונים שונים?

בהחלט! למרות שאנו יודעים איך החיסונים עובדים, וידוע שמתן של החיסונים לא גורם לעומס על המתחסנים[53], בדקו במחקרים שונים את ההשפעה של שילוב בין החיסונים הן בהקשר של יעילות והן בהקשר של בטיחות. למשל מחקר רטרוספקטיבי[54] שבדק את המתן של "מחומשת" (פוליו מומת, טטנוס, דיפתריה, שעלת אל-תאי והמופיליוס אינפלואנזה ( B על תינוקות וילדים. המחקר נעשה בארה"ב בשנים 2008 עד 2010 ובדק ילדים מגילאי 6 שבועות עד 4 שנים. סה"כ 14,042 קיבלו מנה אחת, 13,194 קיבלו 2 מנות, 12,548 קיבלו 3 מנות ו-6702 קיבלו 4 מנות. המחקר לא מצא תופעות לוואי חדשות או מיוחדות. השילוב בטוח.

דוגמה נוספת היא שכאשר יצא לראשונה חיסון ה-MMRV בדקו גם את השילוב שניתן בגיל שנה במחקר שבו בדקו את ה-ProQuad עם חיסון DTaP ו Hib-(המופיליוס) או הפטיטיסB. רצו להבין האם ניתן לעשות זאת בהקשר של בטיחות ויעילות. המחקר הראה שאכן אין בעיה וניתן לעשות זאת.[55]
כמובן שגם בחיסונים הישנים בדקו את הנושא. אפילו בדקו את השילוב של חיסון אבעבועות השחורות (שכידוע המחלה נעלמה מן העולם בזכות החיסון) עם חצבת, חזרת ופוליו[56].

איזה פלסבו נותנים? למה לא נותנים לכולם פלסבו סליין?

החשיבה שפלסבו שעשוי מתמיסת סודיום כלוריד (סליין) הוא הפלסבו היחידי שצריך ואין עוד מלבדו מבחינת בטיחות היא חשיבה מוטעית מיסודה. למעשה, פלסבו שמורכב מסליין בלבד מעולם לא הוגדר כאבן בוחן בנושא!

אז למה פלסבו סליין אינו תמיד נחשב כפלסבו הכי מתאים למחקרים הקליניים של חיסונים?

נתחיל בכך שפלסבו סליין מעולם לא הוגדר כהפלסבו הרצוי והיחידי לפי קווי היסוד של ארגוני הבריאות כגון ארגון הבריאות העולמי[57] וה-[58]FDA. לפי קווי היסוד של הארגון הבריאות העולמי, לאחר שנעשו כל השיקולים מהבחינה האתית ורק כאשר לא קיים חיסון נגד המחלה ו/או לא קיים חיסון כזה בשגרת החיסונים ו/או החיסונים שקיימים לא מאפשרים הגנה נאותה, אז קבוצת הביקורת יכולה לקבל "True Placebo" או חיסון נגד מחלה אחרת שכן יאפשר הגנה כלשהי נגד מחלות לנבדקים. לבסוף, אם הנחקרים או הורי הנחקרים (למשל אם הנחקרים הם תינוקות או ילדים) לא יסכימו לפלסיבו כלל או לחיסון אחר, ה-WHO אומרים שאם אין ברירה אחרת, ניתן לעשות השוואה מול קבוצה שלא מקבלת שום חיסון (כמו שהיה לפני שנים רבות ברוב המחקרים הראשונים) אך זו האופציה הפחות מועדפת מהפן האתי.

אז מה זה True Placebo או "פלסבו אמיתי"? האם הוא אך ורק סליין? לא!
ההגדרה[57] - כל חומר שהוא לא פעיל פרמקולוגית. ה-WHO מזכירים פעם אחת בלבד כדוגמה אפשרית פלסבו סליין, אך הם לא טוענים בשום שלב שזה הפלסבו היחידי, למעשה הם לא טוענים שהוא עדיף על פני סוגי פלסבו אחרים. כאשר מסתכלים על הפלסבו שהחוקרים השתמשו בחלק מהמחקרים שציינתי, הם לא השתמשו בפלסבו שמוגדרים כחומרים שהם אקטיבים באופן פרמקולוגי לפי ארגון הבריאות העולמי[59] או ה-[60]FDA. החומרים האלו מוגדרים כ-Excipients (בעברית - חומרים לא פעילים). כל אדם שיגיד שבאפר כמו סודיום פוספט, סוכרוז או חלבון גלוטמין הוא חומר פעיל באופן פרמקולוגי, הוא אדם שלא מבין בנושא או שהוא משקר. להלן ציטוט מה-[60]FDA:

"Active Pharmaceutical Ingredient: Any substance or mixture of substances intended to be used in the manufacture of a drug (medicinal) product and that, when used in the production of a drug, becomes an active ingredient of the drug product. Such substances are intended to furnish pharmacological activity or other direct effect in the diagnosis, cure, mitigation, treatment, or prevention of disease or to affect the structure or function of the body."

למעט מלחי אלומיניום שיש להם תפקיד בתור אדג'וונט, אי אפשר לטעון שמייצבים, חלבונים או סוכרים שאין להם תפקיד אקטיבי ועוד במינונים האפסיים שהם קיימים בחיסון, יגרמו לשינוי כזה שהם יחשבו כגורמים שימנעו את המחלה או ישנו את הפעילות של מערכת החיסון ועל כן הם נחשבים חומרים לא פעילים. גם אם נהיה מהמחמירים ונגיד שמלח אלומיניום לא יכול להיות בשימוש בפלסבו אמיתי. אז ב-MMR למשל, אין אפילו מלחי אלומיניום ויש רק מלחים, סוכרים ובאפרים ועל כן הפלסבו במחקרים היה פלסבו אמיתי. כנ"ל גם במחקר המטא אנליזה שקוקריין עשו על DTP, במחקרים עשו השוואה מול פלסבו שהיה לו מלחי אלומיניום ומול פלסבו ללא מלחי אלומיניום.

מלבד זאת, לחומרים הלא פעילים יש תפקיד חשוב וקריטי בתור בקרה ולפעמים הם הכרחיים ועדיפים על פני פלסבו סליין במחקרים הקליניים.

אז למה פלסבו סליין לא בהכרח עדיף ולמה ארגוני הבריאות בעולם לא רואים אותו כעדיף? ההסבר לכך הוא שפלסבו סליין לא יעזור לחוקרים להבין מה הם תופעות הלוואי האמתיות. למה? מכיוון שכאשר רוצים לאשר חיסון, צריך גם לאשר את מרכיביו. אז נכון, החוקרים יודעים שהמרכיבים אינם מסוכנים והם יודעים שהם לא מוגדרים כחומרים פעילים באופן פרמקולוגי, ואינם גורמים לתופעות לוואי, אך עדיין החוקרים חייבים ומחוייבים להוכיח לרגולטור (למשל ה-FDA) שאכן כך הדבר לפני שמפיצים את החיסון. ההוכחה מתרחשת בעיקר בפאזה 1 של המחקרים הקליניים שבודקים שכל הרכיבים אינם גורמים לתופעות לוואי קשות או משפיעות על החיסון בצורה כזו שהחיסון יהפוך לרעיל ולא בטיחותי לאחר הוספה של כל הרכיבים.

כפי שהזכרתי, הפלסבו משמש כבקרה של החיסון. כלומר, החוקרים רוצים לראות אם החיסון באמת עבד בפן של היעילות. או במילים אחרות, שהאנטיגנים גרמו לתגובה הרצויה ולא שאר הרכיבים שמרכיבים את החיסון. על כן, החוקרים לרוב מכינים פלסבו הקרוב ככל שניתן למוצר המקורי רק ללא האנטיגנים וללא חומרים אקטיביים (אם זה מתאפשר).

לבסוף, יש משקל חשוב מאוד מלבד בקרה, בנראות ובסוג הפלסבו. כלומר אם הפלסבו יהיה שונה מדי, זה יגרום להטיה אצל החוקרים ובכך המחקר לא יהיה כפול סמיות[57]. ניקח לדוגמה את חיסון הרוטה. חיסון זה עם טעם מתוק ועם צמיגות מאוד ספציפית, כאשר ניתן לתינוק פלסבו סליין, הטעם יהיה שונה מאוד מטעמו של החיסון. כמו כן צמיגותו תהיה שונה מאוד מהצמיגות של החיסון. על כן, זה יכול לגרום להטיה של התוצאות אצל החוקרים, אפשרי שגם אצל ההורים ואף אצל התינוקות.

לסיכום, כפי שניתן להבין, מדע החיסונים הוא מדע מאוד עשיר שעובר רגולציה משמעותית, עם מחקרים רבים מספור שנעשים גם שנים רבות אחרי ההפצה של החיסון. החיסונים הניתנים היום לילדי ישראל הם חיסונים בטוחים, שנחקרו רבות עם ותק עשיר מאוד. יש הטוענים טענות שליליות רבות כלפי החיסונים, אך אלו טיעונים לא מבוססים ואף שקריים שרובם מעידים על חוסר ידע על הנושא ואף גרוע מכך, רצון להרוויח מהנושא. לכן, אני תמיד ממליץ אם אינכם בטוחים ויש לכם שאלות, אנא פנו לאנשי המקצוע העוסקים בכך כגון רופאי הילדים, רופאי המשפחה, אימונולוגים וכדומה.

זכרו, החיסונים מצילים חיים ומונעים סבל רב!

מקורות:

1. Francis, T., Jr et al. An evaluation of the 1954 poliomyelitisvaccine trials. Am. J. Public Health Nations. Health 45, 1–63 (1955).

2. Meldrum, M. ‘A calculated risk’: the Salk polio vaccine field trials of1954. BMJ 317, 1233–1236 (1998).

3. Emanuel, E. J. & Miller, F. G. The ethics of placebo-controlledtrials--a middle ground. N. Engl. J. Med. 345, 915–919 (2001).

4. Sallusto, F., Lanzavecchia, A., Araki, K. & Ahmed, R. From vaccines tomemory and back. Immunity 33, 451–463 (2010).

5. World Medical Association. World Medical Association Declaration ofHelsinki: ethical principles for medical research involving human subjects.JAMA 310, 2191–2194 (2013).

6. Rid, A. et al. Placebo use in vaccine trials: recommendations of a WHOexpert panel. Vaccine 32, 4708–4712 (2014).

7. Han, S. Clinical vaccine development. Clin. Exp. Vaccine Res. 4, 46–53(2015).

8. Verdier, F. Non-clinical vaccine safety assessment. Toxicology 174, 37–43(2002).

9. Van Norman, G. A. Drugs, Devices, and the FDA: Part 1: An Overview ofApproval Processes for Drugs. JACC Basic Transl Sci 1, 170–179 (2016).

10. Decker, M. D. et al. Comparison of 13 acellular pertussis vaccines: adversereactions. Pediatrics 96, 557–566 (1995).