חיסון החצבת שהציל מיליונים ועכשיו נלחם בסרטן.

כולם מכירים את החיסון לחצבת, אחד החיסונים החשובים שפותח בשנות ה-60 של המאה הקודמת לראשונה על ידי על ידי John Franklin Enders ו-Thomas Chalmers Peebles [1]. מאז עבר גלגולים רבים, השתכלל ונוסף לחיסון המרובע (MMRV) או המשולש (MMR) שפותח על ידי Maurice Hilleman (שפיתח גם את החיסון לחזרת בעזרת לקיחת דגימה מהזן שהדביק את הבת שלו במחלה. הזן נקרא על שם הבת שלו Jeryl Lynn), אבל העיקרון אותו עיקרון, למנוע את מחלת החצבת.

Measles morbillivirus

נגיף החצבת, הוא נגיף רנ"א חד גדילי ממשפחת ה- Paramyxoviridae והוא מדביק בני אדם בלבד. נגיף זה הוא ככל הנראה הנגיף המדבק ביותר בעולם [2]. על מנת למנוע מגפה, צריך שכ-95% מהאוכלוסייה תהיה מחוסנת נגד הנגיף עד הגיל שבו מתחילים בית ספר יסודי [3]. אם כל העולם יגיע לכ-95% חסינות ככל הנראה האנושות תמגר סופית את הנגיף מעל פני האדמה כמו שקרה עם האבעבועות השחורות בשנת 1980 עקב מבצע חיסונים אינטנסיבי [4].

מכיוון שאדם שחולה בחצבת, מדבק כ-4 ימים לפני הופעת הפריחה ועד כ-4 ימים לאחר הופעת הפריחה [5] והווירוס עובר באוויר והינו עמיד מאוד ויכול להישאר בחלל האוויר במקום סגור עד כשעתיים [6], הסיכוי של אדם לא מחוסן לחלות בחצבת הוא כ-90% [7]. בהמון מקרים, אדם שנדבק במחלה, אינו מודע לכך שהוא נשא של הנגיף והוא יכול להדביק את סובביו. מחלת החצבת היא מחלה לא פשוטה, 30% ממקרי החצבת מסתבכים [7]. מקרי המוות בעולם המפותח הם ביחס של 2 מקרי מוות ל-1000 חולים ועד לכ-100 מקרי מוות מתוך 1000 בעולם המתפתח [8,7]. ילדים מתחת לגיל 5 הם בסיכון הגבוה ביותר לתמותה [8]. עוד בשנת 1980, כשהחיסון ניתן בכל העולם, עדיין לא הצליחו להגיע לכיסוי חיסוני נרחב ולכן המחלה גרמה ל-2.6 מיליון מקרי מוות [9]. רק לאחר הגעה לרמת חסינות גבוהה בכל העולם בתחילת שנות ה-90, לאחר כניסת המנה השנייה של החיסון, ראו ירידה משמעותית במקרי המוות לכ-630 אלף מקרים, בין השנים 2000 עד 2016 הייתה ירידה של 84% במקרי התמותה בכל העולם מחצבת [10], כלומר שכ-20 מיליון בני אדם ניצלו הודות לחיסון [11]. בשנת למשל 2011 היו 158,000 מקרי מוות בכל העולם עקב מחלת החצבת, ירידה משמעותית מאז שנת 1980.

במדינות רבות הנגיף מוגר באופן כמעט מוחלט למעט מקרים של התפרצויות מקומיות עקב ירידה בכיסוי החיסוני. לדוגמה בישראל בשנת 2007 בירושלים, אצל כיס של מתנגדי חיסונים לאחר שתיירים מאנגליה הדביקו 180 בני אדם באירוע שבהם לא היה אף אחד מחוסן למחלה [12]. התסמינים של חצבת לרוב מופיעים מינימום כ-10 ימים לאחר ההדבקה ומלווים בעליית חום הגוף, שיעולים, נזלת ודלקת הלחמית של העין. לאחר כ-2-4 ימים מהופעת התסמינים הראשוניים, מופיעה הפריחה הידועה [13]. בזמן המחלה, הטיפול הוא תומך בלבד. במחקרים קטנים שביצעו בעיקר במדינות מתפתחות, ראו שמתן פומי של ויטמין A בכמויות אדירות (megadose) בשתי מנות אצל ילדים (200,000 IU מעל גיל שנה ו-100,000 IU מתחת לגיל שנה. מינון גבוה מזה יגרום להרעלה קשה) מצליח למנוע תמותה בסביבות ה-62% [14] ועל כן, על פי ארגון הבריאות העולמי, זה פרוטוקול טיפול מקובל במקרים של ילדים חולי חצבת באזורים בהם יש חוסר בויטמין A ואשר התמותה מחצבת עולה על 1% מהמקרים. חשוב להדגיש שנתינה של ויטמין A כתוסף מזון בזמן מחלה פעילה אינו עוזרת כלל וכלל מכיוון שצריך מינון מאוד משמעותי בכמויות גדולות. למרות זאת, רמת ויטמין A תקינה, עוזרת בזמן מחלה פעילה בהורדת הסיכויים לסיבוכים עקב המחלה. חשוב לציין ולהדגיש שהויטמין אינו מונע הדבקות בחצבת בשום מצב. ארגון הבריאות העולמי ממליץ באזורים מוכי חצבת שבהם יש תזונה לקויה, לתת לילדים תוסף תזונה המכיל ויטמין A ובכך להוריד מעט את הסיכויים לסיבוכים.

הנגיף הוא ממזר רציני, אחת הסיבות שהוא גורם לכל כך הרבה מקרי מוות היא, שמכיוון שהנגיף פוגע במערכת החיסון ומשמיד תאים שקשורים לזיכרון החיסוני, הוא מחליש אותה מאוד. מחקרים עדכניים שנעשו על הנגיף, הראו למעשה הנגיף יכול למחוק את הזיכרון החיסוני של החולה באופן זמני ואף לפגוע באופן תמידי בתאים ספציפיים שקשורים לזיכרון חיסוני למחלה ספציפית ולכן יהיה צורך לחלות במחלה הספיציפית שוב על מנת לפתח זיכרון חיסוני נגדה. עקב כך, החולים במחלה רגישים יותר לזיהומים שונים במהלך המחלה וגם שנים לאחר ההחלמה [15]. 1 מתוך 20 ילדים שחולים בחצבת יחלו גם בדלקת ריאות [16], 1 מתוך 1000 ילדים יחלה בדלקת המוח, מתוכם 15% מהם מתים ו-25% מהם יישארו עם נזק מוחי לכל החיים [17]. מחלת החצבת יכולה גם לגרום לנשים בהריון להפלות, לידה מוקדמת, מוות של האם ולידה במשקל נמוך [19,18].

אחת ההשלכות היותר קשות של המחלה היא SSPE – Subacute sclerosing panencephalitis, שהינה דלקת המוח כרונית ופרוגרסיבית אצל חולים שחלו במחלת החצבת. SSPE מלווה בשינוי התנהגות, פגיעה בהליכה, ניוון מוחי המלווה בדמנציה ולבסוף מוות, על פי מחקרים עדכניים, במידה ותינוק מתחת לגיל שנה נדבק בחצבת, הסיכוי שלו לפתח SSPE במהלך החיים הוא 1 ל-609 (!!!) ו-1 ל-1367 אצל ילדים מתחת לגיל 5 [20]. זמן הממוצע של התפרצות SSPE היא כ-9.5 שנים לאחר ההדבקה בנגיף של זן הבר (הזן הגורם למחלה) [20]. לאחר העלייה בכיסוי החיסוני לקראת תחילת שנות ה-90 עקב כניסה של מנת חיסון שנייה שהעלתה את יעילות החיסון, ראו ירידה משמעותית במקרי ה-SSPE בכל העולם [21], עם קורלציה ישירה לירידה במקרי החצבת בעולם עקב החיסון [21]. אין שום תיעוד של סיפור מקרה הקשור להופעת SSPE בעקבות מתן החיסון, כל המקרים בהם ניתחו לאחר המוות חולי SSPE ראו את זן הבר ולא את זן החיסון [21]. בנוסף, חוקרים ישראלים מצאו לאחרונה שיש קשר מסוים בין סרטן לבין זן הבר של החצבת (הזן הגורם למחלה) עקב שיעבוד של מנגנונים שקשורים לבקרה נגד סרטן [22].

החיסון הוא אחד החיסונים היעילים שקיימים היום. מנה אחת בגיל שנה בעלת יעילות של כ-93% [23] ומנה שנייה מביאה את היעילות לכ-97% [23]. החיסון מחזיק ככל הנראה לכל החיים, לאחר מחקר שבדק את רמת הנוגדנים לאחר 20 שנה, הראה שאין ירידה בחסינות [24]. באופן פשטני מאוד, היעילות (Effectiveness) [25] משמע שאם מחסנים 100 בני אדם במנה הראשונה, כ-93 מחוסנים יפתחו נוגדנים המאפשרים הגנה מלאה מפני הדבקה בחצבת. 7 מחוסנים בגלל סיבות שונות לא יפתחו נוגדנים מספקים המאפשרים הגנה אופטימלית נגד ההדבקה. לכן יש חשיבות לחסינות העדר, על מנת לשמור על אותם המחוסנים שלא הצליחו לפתח נוגדים ברמה מספקת.

למרות השם הרע שנוצר לחיסון, החיסון הוא יעיל ובטוח. אנדרו וייקפילד והמחקר השקרי שלו על 12 ילדים שמצא לדבריו קשר לאוטיזם, נמשך מכתב העת שבו התפרסם, עקב החשיפה של עיתונאי בריאן דיר שהמחקר היה מפוברק. לבסוף, רישיונו של אנדרו וייקפילד נשלל [27,26]. לעומת אותו מחקר שקרי, החיסון ביחד עם שאר הרכיבים שבו לשאר המחלות, נבדק במאות מחקרים שונים. מחקר מטא אנליזה שאיגד 64 מחקרים מסוגים שונים עם גודל מדגם עצום של כ-14.7 מיליון ילדים, מצא שהחיסון נמצא בטוח ויעיל ביותר ללא שום קשר לאוטיזם, ללא שום קשר לבעיות נוירולוגיות, ללא שום קשר למחלות אוטואימוניות ועוד [28]. מחקר נוסף אוסטרלי שבוצע בשנת 2014 על מעל מיליון ילדים נוספים ראה שאין שום קשר החיסון לאוטיזם [29]. במקרים בהם יש התפרצויות של חצבת עקב ירידה בכיסוי החיסוני באזורים של מתנגדי חיסונים, הדרך היחידה למנוע מלא מחוסנים, שהם לרוב ילדים מתחת לגיל שנה, לחלות במחלה היא באמצעות שימוש בחיסון עצמו תוך 72 שעות (חיסון פעיל) או שימוש בחיסון סביל שמורכב מנוגדנים נגד חצבת תוך 6 ימים. השימוש בחיסון סביל הוא בעייתי מכיוון שהוא נחשב כמנת דם לכל דבר, והנוגדנים מהר מאוד נעלמים ולכן אין זיכרון חיסוני [30]. בשני המקרים יש יעילות אדירה במניעת המחלה ל-90% אם הם ניתנים בזמן [31]. בחלק מהמחקרים שעשו השוואה בין הסביל לפעיל ראו שיש עדיפות לחיסון הפעיל (החיסון הרגיל) [31].

החיסון אינו זהה לזן הבר והוא עבר שינויים רבים על מנת שלא יוכל לבצע שום נזק לתאינו אך כן יאפשר לגוף שלנו לחסל בזריזות וביעילות את זן הבר הגורם למחלה, באמצעות הכרה של האנטיגנים של זן הבר שנמצאים בזן החיסון. זן הבר, מדביק תאים באמצעות שימוש ברצפטור (קולטן) הנקרא SLAM שנמצא על תאים רבים בגופנו [32] השימוש ברצפטור זה מאפשר לפגוע בתאים שקשורים לזיכרון החיסוני שלנו. לעומת זאת, הזן של החיסון עבר שינויים רבים במטרה שמערכת החיסון תכיר אותו היטב והוא משתמש ברצפטור החלבוני CD46, שהוא חלבון רגולטורי שקשור למערכת החיסון [33]. מה שמעניין מכל הנתונים הנ"ל, שרצפטור זה מבוטא ביתר באופן ניכר על תאים סרטניים מסוגים שונים לעומת מאשר תאים רגילים, בין היתר בשביל למסך את התא הסרטני נגד מערכת החיסון שלנו ובכך למנוע ממערכת החיסון להרוג את התאים הסרטניים. לכן, חוקרים שונים חושבים שאפשר להשתמש בזן החיסון להילחם בסרטן! [33] יתרה מכך, CD46 מבוטא ביתר באופן קיצוני על תאי סרטניים מסוג מיאלומה [33].

לאחר מחקרים רבים שנעשו על עכברים וראו שיש הצלחה בנושא, חוקרים בארה"ב בבית החולים Mayo Clinic (שנחשב מאחד מבתי החולים הטובים בארה"ב), רצו לראות האם במחקר קליני על בני אדם אכן תהיה הצלחה דומה על מיאלומה נפוצה [34]. מיאלומה נפוצה הינו סרטן דם במח העצם שנגרם עקב תאי B שמתחלקים ללא בקרה או ליתר דיוק תאי פלסמה. נדיר שהחולה במחלה מחלים באופן מלא [35]. תאי B הינם תאים במערכת החיסון שיש לכולנו והם אחראים על ייצור נוגדנים נגד פתוגנים שונים והם אחראים על הזיכרון החיסוני שיש לנו נגד מחלות רבות. החוקרים קראו לחיסון החדש MV-NIS. חיסון זה מקורו מזן החיסון מסוג Edmonston שהוא זן החיסון שניתן בארץ [36]. החיסון החדש, הונדס כך שהוא יגרום לתאים שמבטאים CD46 לעבור תהליך של מוות תאי.

המחקר בוצע על 2 חולות בלבד בשלב מאוד מתקדם של המחלה לאחר שכל הטיפולים האפשריים מוצו ושהן היו ללא זיכרון חיסוני לחצבת. החוקרים הזריקו לחולות כמות אדירה של החיסון דרך הוריד הישר למחזור הדם, כ-100 מיליארד יחידות של הנגיפים המהונדסים. לאחר מכן, החוקרים הופתעו מההצלחה האדירה של ניסוי זה, אצל שני החולות הייתה נסיגה במחלה ואף אצל חולה אחת הייתה נסיגה מלאה למשך 9 חודשים ללא עדות כלל וכלל למחלה במשך זמן זה. שתי החולות שמו לב שציסטות סרטניות שנמצאות על גופן קטנו מספר ימים לאחר הטיפול ומספר שבועות לאחר מכן אף נעלמו כליל. זו הפעם הראשונה במחקר קליני שאי פעם הודגמה נסיגה של סרטן באמצעות שימוש בנגיף מהונדס גנטית לאחר מתן תוך ורידי. לצערם הרב של החוקרים, השימוש הוא חד פעמי מכיוון שלאחר מכן הנשים פיתחו זיכרון חיסוני לחצבת ולכן הן מוגנות גם נגד הזן המהונדס וגם נגד זן הבר ואין אפשרות להשתמש שנית ב-MV-NIS מכיוון שמערכת החיסון תשמיד את החיסון במהרה. החוקרים כרגע עובדים נמרצות בלמצוא דרכים אלטרנטיבות להשתמש שוב בחיסון זה על מנת לאפשר שימושים חוזרים.

מלבד מחקר מעניין זה, יש מחקרים רבים שמבוצעים ברחבי העולם שבהם משתמשים בווירוסים מהונדסים שונים כחיסון שנלחם בסרטן, חלקם גם נמצאים בשלבים מתקדמים של המחקרים הקלינים.

אז החיסון לא רק הציל מיליונים של בני אדם, יש סיכוי לא רע שהוא גם יציל בני אדם ממחלת הסרטן. העתיד נראה מבטיח.

הבהרה: מתנגדי חיסונים רבים טוענים שלחלות בחצבת מונע סרטן וזו טענה שהיא חוזרת המון בחוגים של מתנגדי חיסונים כתירוץ למה לחלות בחצבת. כפי שהדגמתי, הטענה של מתנגדי החיסונים אינה נכונה כלל וכלל. נהפוך הוא, החיסון הוא זה המאפשר להילחם בסרטן.

הבהרה 2: חשוב להדגיש שויטמין A במינונים גבוהים הוא מאוד רעיל לגוף עם השלכות קשה כגון פגיעה בכבד, שינויי מצב הכרה, עליה בלחץ תוך גולגולתי ועוד. המינון שהוזכר מתייחס רק במקרים שבהם יש מחלה פעילה וגם ניתן רק למשך יומיים בלבד. ילדים מגיעים למינונים רעילים בצריכה של 1,500 IU לק"ג משקל גוף (!!!) לכן חשוב מאוד לא לתת מינונים גבוהים ללא הנחיית רופא וללא השגחה רפואית. רעילות אצל מבוגרים תתרחש במינונים חד פעמיים של 25,000 IU לק"ג משקל גוף או מצריכה יומית של 4000 IU לק"ג משקל גוף למשך 6-15 חודשים. נזק לכבד עלול להתרחש כבר מצריכה יומית של 120,000 IU ביום. [37]

מקורות:

1. https://www.cdc.gov/measles/about/history.html

2. https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(17)30307-9/fulltext

3. https://www.biorxiv.org/content/biorxiv/early/2017/10/13/201574.full.pdf

4. http://www.who.int/features/2010/smallpox/en/

5. https://www.cdc.gov/vaccines/pubs/pinkbook/meas.html

6. https://www.cdc.gov/measles/about/transmission.html

7. https://www.cdc.gov/vaccines/pubs/pinkbook/downloads/meas.pdf

8. https://academic.oup.com/jid/article/189/Supplement_1/S4/823958#31954630

9. https://academic.oup.com/jid/article/204/suppl_1/S1/2194274

10. http://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/measles

11. https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/66/wr/mm6642a6.htm

12. https://www.haaretz.co.il/1.1456117

13. http://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/measles

14. https://academic.oup.com/ije/article/39/suppl_1/i48/699532

15. http://science.sciencemag.org/content/348/6235/694

16. https://www.cdc.gov/measles/about/complications.html

17. https://academic.oup.com/qjmed/article/108/3/177/1606747

18. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1571434

19. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24457343

20. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28387784

21. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18037676

22. https://www.omicsonline.org/measles-virus-association-with-cancer-2155-9899.S5-002.php?aid=3295

23. https://www.cdc.gov/measles/vaccination.html

24. https://academic.oup.com/jid/article/197/7/950/798890

25. https://academic.oup.com/jid/article/201/11/1607/850248

26. https://davidson.weizmann.ac.il/online/sciencehistory/%D7%94%D7%9E%D7%90%D7%9E%D7%A8-%D7%94%D7%A7%D7%98%D7%9C%D7%A0%D7%99

27. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2831678/

28. http://cochranelibrary-wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD004407.pub3/full

29. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24814559

30. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK10757/?depth=10

31. http://cochranelibrary-wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD010056.pub2/full

32. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19203112

33. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16728275

34. https://www.mayoclinicproceedings.org/article/S0025-6196(14)00332-2/fulltext

35. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24433105

36. http://midaat.org.il/articles/professional-information/info_measles_mumps_rubella/

37. https://redbook.solutions.aap.org/DocumentLibrary/RB12_interior.pdf

הכותב הוא סטודנט לרפואה ב Medical University of Silesia בקטוביץ פולין, בעל תואר ראשון בביולוגיה מהאוניברסיטה העברית בירושלים ופרמדיק.

טל"ח